迄今為止,糖尿病的治療手段主要是通過服用或者注射藥物來控制血糖。對那些每天都需要注射藥物(主要是胰島素)的病人來說,注射不僅痛苦,而且如果由于種種原因沒有或者忘記了按時注射,將可能導(dǎo)致嚴(yán)重后果,甚至危及生命。即使是那些通過服藥來控制血糖的病人,也仍然需要通過采血來監(jiān)控血糖水平,經(jīng)常被采血針扎同樣不是一種令人愉快的經(jīng)歷。
科學(xué)家最近的一項發(fā)明在未來有望解除糖尿病患者的這些困擾。韓國的科學(xué)家最近在著名的科學(xué)期刊《自然納米技術(shù)》(Nature Nanotechnology)上發(fā)表了一篇研究論文,介紹了他們使用一種叫石墨烯的材料制作的糖尿病貼片。
整個系統(tǒng)包括一個手機(jī)大小的便攜式電化學(xué)分析儀、一部智能手機(jī)和一張超薄的貼片。在把貼片貼到體表之后,病人就能夠?qū)ψ约旱难撬竭M(jìn)行24小時的實(shí)時監(jiān)控。如果血糖水平過高,無需病人任何操作,貼片就會自動釋放藥物,降低血糖水平。如果在未來能夠取得臨床應(yīng)用,這種貼片將會幫助病人更好地控制血糖水平,而且毫無疑問會極大的提高病人的生活質(zhì)量。
神奇材料
科學(xué)家最初制備石墨烯的方法原理非常簡單:把膠帶粘貼到石墨上,然后撕下膠帶,再用新的膠帶粘貼撕下來的這一片石墨,再一次撕膠帶。不斷地重復(fù)這一操作,石墨片就會變得越來越薄,直到最后得到只有單層碳原子的石墨烯。但是這種方法不僅產(chǎn)率低、成本高而且難于制備出大尺寸的石墨烯。
隨著研究的深入和技術(shù)的進(jìn)步,科學(xué)家現(xiàn)在已經(jīng)能用很多種方法來制備石墨烯。其中有一種叫做化學(xué)氣相沉積的方法由于能夠規(guī)?;刂苽涑龈哔|(zhì)量、大尺寸的石墨烯,正受到越來越多的關(guān)注。
當(dāng)把這種方法制備的石墨烯用來搭載生物醫(yī)學(xué)檢測元件時,科學(xué)家卻遇到了一個也許會讓普通人覺得不可思議的障礙:這些石墨烯的質(zhì)量太好了。
化學(xué)氣相沉積法制備出的石墨烯質(zhì)量很高,也就是說這些石墨烯的‘缺陷密度’很低。”高質(zhì)量的石墨烯的電化學(xué)活性比較低,這使在石墨烯上集成用電化學(xué)反應(yīng)進(jìn)行信號檢測的元件難度較大。石墨烯上的缺陷位點(diǎn),或者說“瑕疵”,能夠幫助檢測元件上的材料與石墨烯通過化學(xué)鍵結(jié)合到一起。但是過多的缺陷位點(diǎn)又會降低系統(tǒng)的電學(xué)特性。
這就意味著這項研究中使用的石墨烯需要拒絕“完美”,但同時質(zhì)量又不能太低。如果在石墨烯上添加一層金顆粒,石墨烯的電化學(xué)活性將會得到大幅度的提高,滿足這項研究的需要。
毫厘之間
韓國科學(xué)家的這項發(fā)明包括三個部分:一張?zhí)悄虿≠N片、一個手機(jī)大小的便攜式電化學(xué)分析儀和一部智能手機(jī)。貼片通過接口與分析儀相連,而分析儀與手機(jī)之間能夠通過無線進(jìn)行信號傳輸。糖尿病貼片上搭載的檢測元件能夠?qū)Ω黜椛碇笜?biāo)進(jìn)行檢測。電化學(xué)分析儀通過接口與貼片相連,一方面為貼片供能,一方面對貼片檢測到的電化學(xué)信號進(jìn)行分析,并把分析結(jié)果傳輸給智能手機(jī)。在對結(jié)果進(jìn)行進(jìn)一步的分析處理之后,手機(jī)上的應(yīng)用軟件會根據(jù)使用者的血糖水平向貼片發(fā)出相應(yīng)的指令。如果血糖水平過高,貼片就會釋放降糖藥物。
要想實(shí)時監(jiān)測血糖水平,并在血糖過高時釋放藥物,這張貼片必須要包含三個模塊:首先需要一個能實(shí)時準(zhǔn)確檢測血糖水平的模塊;同時還需要一個儲存和釋放降糖藥物的模塊,當(dāng)病人的血糖過高時,這個模塊需要立刻向病人體內(nèi)釋放藥物;最后還需要一個信號反饋的部分,當(dāng)血糖水平降低到正常水平時,這個模塊會“通知”系統(tǒng)停止釋放藥物,避免出現(xiàn)血糖水平過低的情況。通過精巧的設(shè)計,李賢宰和同事把所有這些模塊整合到了一片石墨烯上。整個系統(tǒng)不僅尺寸很小,長寬分別為6厘米和4厘米,而且非常得?。汉穸戎挥写蠹s1毫米。
超薄的藝術(shù)
為了便于貼片把檢測到的信號傳遞給電化學(xué)分析儀,科學(xué)家在石墨烯上添加了一層金網(wǎng)。除了能夠傳遞電信號之外,這層金網(wǎng)還使貼片能夠很方便地與電化學(xué)分析儀的接口實(shí)現(xiàn)連接。通過一種叫做光刻的技術(shù),研究人員把連接金網(wǎng)節(jié)點(diǎn)與節(jié)點(diǎn)間的金箔絲做成了扭曲的蛇形,這種連接方式為整個金網(wǎng)提供了充分的緩沖空間,使它能夠耐受拉伸和扭曲形變,不會損壞??茖W(xué)家們隨后又在石墨烯上添加了金顆粒,大幅度地提高了其電化學(xué)活性。
這片石墨烯/金網(wǎng)很薄,厚度只有幾微米(1微米=0.001毫米),非常不利于使用者使用,所以研究人員又通過一種叫做轉(zhuǎn)移印刷(transfer printing)的技術(shù)把它轉(zhuǎn)印到了一層厚薄適度(但仍然很?。┑耐该魅嵝再N片上。這層柔性貼片在從皮膚上撕下來之后,仍然能夠重復(fù)粘貼使用。
科學(xué)家們接下來把血糖檢測模塊中的各種檢測元件添加到了這片石墨烯/金網(wǎng)上。由于這些檢測元件的材料各不相同,所以需要逐一進(jìn)行添加,但添加的原理都是一樣的。使用一種叫做電沉積的技術(shù),通過控制電場,讓反應(yīng)液中的相應(yīng)材料一點(diǎn)點(diǎn)地‘長’到石墨烯/金網(wǎng)的指定位置上,從而形成了各式各樣的檢測元件。要想執(zhí)行相應(yīng)的功能,有一部分檢測元件還需要一些生物或者化學(xué)試劑。在把所有元件添加到石墨烯/金網(wǎng)上之后,他和同事又把這些試劑逐一地添加到了相應(yīng)的元件里。
除了血糖檢測模塊之外,貼片上的降糖模塊同樣也很精巧。研究人員首先把一種降低血糖的常用藥物二甲雙胍和一種能被機(jī)體吸收的材料混合到一起,然后把這種混合物灌注到很小的顯微針形狀的模具里。在把石墨烯/金網(wǎng)(已經(jīng)被搭載在了柔性貼片上)蓋在模具上之后,利用交聯(lián)反應(yīng),把這種混合物固化成了一個由很多顯微針組成的藥物儲存/釋放元件,并將其從模具中輕松地剝離下來,交聯(lián)反應(yīng)同時還把這個藥物儲存/釋放元件成功地集成到了石墨烯/金網(wǎng)上。這些顯微針每一個都可以看作是一小“瓶”二甲雙胍,能夠被機(jī)體逐漸吸收。由于這些顯微針非常微小,最大直徑(根部的直徑)只有250微米(0.25毫米),高度只有大約1毫米,所以貼到體表扎進(jìn)皮膚時并不會感到疼痛。
為了保證在血糖水平正常時這些藥物不被機(jī)體吸收,科學(xué)家們隨后又在這些顯微針的表面噴灑了一層熱敏材料。通過在這個降糖模塊上搭載一個加熱元件,整個系統(tǒng)能夠保證只有在需要時藥物才會被釋放:當(dāng)血糖水平過高時系統(tǒng)會發(fā)出指令讓加熱元件升溫,直至熱敏材料融化(材料達(dá)到41度時就會融化),這時顯微針就能被機(jī)體吸收,達(dá)到降低血糖的目的。由于這個加熱元件是分批次對顯微針進(jìn)行加熱的,所以并不會出現(xiàn)加熱一次就把顯微針用光的情況。
貼片負(fù)責(zé)信息反饋的部分包括兩個元件,被分開搭載在了血糖檢測模塊和降糖模塊上。科學(xué)家在降糖模塊上添加了一個溫度測量元件,這個元件能夠檢測加熱元件的溫度,如果溫度過高,手機(jī)應(yīng)用會發(fā)出停止加熱的指令,避免使用者被燙傷。當(dāng)血糖水平過低時人會出現(xiàn)打顫的反應(yīng),利用這個現(xiàn)象來保證藥物不被過量釋放:在血糖檢測模塊上搭載了一個顫抖感受元件,當(dāng)這個元件檢測到使用者出現(xiàn)了頻率大約為1赫茲(每秒鐘1次)的顫抖時,系統(tǒng)也會停止加熱,不再釋放藥物。
在把所有這些模塊添加上去之后,這張貼片仍然非常薄,貼在體表之后只有大約1毫米厚。精巧的設(shè)計和精細(xì)的制造工藝使它不僅是多門學(xué)科交叉整合的結(jié)晶,同時也像是一片超薄的藝術(shù)品。
精準(zhǔn)控糖
糖尿病患者日常監(jiān)測血糖(血糖中的“糖”指的是葡萄糖)水平的方式幾乎都是指尖采血,然后用血糖儀進(jìn)行檢測。但在這項研究中,科學(xué)家們并沒有用采血的方式來監(jiān)測血糖。
在人分泌的汗液中同樣含有葡萄糖,而且研究發(fā)現(xiàn)汗液中葡萄糖的水平與血液中葡萄糖的水平存在著關(guān)聯(lián)性,因此從理論上說,用汗液中檢測出的葡萄糖水平能夠反推出血液中的葡萄糖水平。
這張貼片的血糖檢測模塊中有一個吸汗元件,能夠把使用者體表分泌的汗液吸進(jìn)貼片里。為了保證系統(tǒng)只在汗液充足的時候才進(jìn)行葡萄糖水平的檢測,貼片上還搭載了一個濕度檢測元件。只有這個元件檢測到貼片里的相對濕度達(dá)到80%以上,也就是有充足汗液的時候,手機(jī)上的應(yīng)用軟件才會向貼片發(fā)出指令,讓其檢測汗液中的葡萄糖水平(在貼到體表之后,貼片通常在很短的時間內(nèi)就能收集到足夠的汗液)。
科學(xué)家把這種貼片分別在人和糖尿病小鼠上進(jìn)行了測試,并與其它的方法進(jìn)行了比較。研究結(jié)果表明,貼片檢測出的血糖水平與使用非常靈敏的化學(xué)檢測試劑盒測出的血糖水平高度地一致,準(zhǔn)確性比糖尿病病人廣泛使用的家庭用血糖儀還要高。在糖尿病小鼠上的實(shí)驗(yàn)顯示當(dāng)手機(jī)應(yīng)用發(fā)出藥物釋放的指令之后,釋放的藥物能夠把小鼠的血糖迅速地降低到正常水平,由于釋放的藥物直接進(jìn)入血液,所以藥物的使用效率比通過口服要高,起效的速度也更快。
雖然這個貼片系統(tǒng)使用便捷、性能優(yōu)異,但要想在臨床上取得應(yīng)用,這個系統(tǒng)還有不少地方有待完善。一方面目前降糖部分的實(shí)驗(yàn)是在小鼠上進(jìn)行的,未來還需要在人體上進(jìn)行進(jìn)一步的測試。另一方面,如果糖尿病病人使用這種貼片,一張貼片現(xiàn)在至少能夠使用一天,但如果對系統(tǒng)檢測的頻率和藥物儲存的方式進(jìn)行優(yōu)化,在未來一張貼片的使用壽命有可能會更長。除此之外,在血糖檢測元件的穩(wěn)定性等方面這個系統(tǒng)也還有提升的空間。當(dāng)被問到糖尿病病人還要等多久才能用上這種貼片時,科學(xué)家認(rèn)為至少還要5年,但他對這個系統(tǒng)充滿信心。